18 stycznia 1489 przybyła do Genui − tam odpoczęła przed podróżą do Tortony, gdzie czekał na nią Gian Galeazzo. Do spotkania przyszłych małżonków doszło 24 stycznia w bardzo ulewny dzień. 1 lutego Izabela wyruszyła w podróż z Vigevano do Mediolanu, gdzie następnego dnia w katedrze odbyła się ceremonia zaślubin.
13 stycznia 1490 w Sala Verde Castello Sforzesco z okazji zaślubin Izabeli z Gian Galeazzem wystawiono alegoryczne przedstawienie kostiumowe Il Paradiso z librettem Bernarda Bellincioniego. Scenografię i kostiumy do operety zaprojektował Leonardo da Vinci.
Pierwsze lata w Mediolanie Wkrótce po ślubie małżonkowie wprowadzili się wbrew swojej woli do Pawii, gdzie wuj Gian Galeazza, regent Mediolanu Ludovico Sforza przygotował im siedzibę. Relacje Izabeli z Ludovicem nie układały się najlepiej. Księżna darzyła natomiast sympatią kochankę Ludovica, Cecilię Gallerani. Również pożycie małżeńskie księżnej początkowo nie było udane. Pomimo ślubu z Izabelą Gian Galeazzo nie zamierzał skonsumować małżeństwa. W kwietniu 1490 doniesienia o ciągłym dziewictwie Izabeli dotarły na dwór węgierski do ciotki Izabeli Beatrycze Aragońskiej. Wkrótce jednak Gian Galeazzo, po prawie półŧora roku zdecydował się na współżycie z małżonką i już w maju Izabela zaszła w ciążę.