30 stycznia 1491, jeszcze w trakcie uroczystości weselnych Ludovico Sforzy z Beatrice d’Este, wydała na świat syna, któremu nadano imię Francesco – na cześć dziadka Francesca I Sforzy.
Z biegiem czasu coraz bardziej nasilał się konflikt pomiędzy Izabelą a Ludovicem, podsycany przez Beatrice. Książę przydzielił Izabeli ponure i niezapewniające poczucia prywatności komnaty, które miały zniechęcić ją do pobytu w Mediolanie. Wziął również na siebie obowiązek wychowania Francesca, przy czym izolował go od rodziców. Gdy próby rozmów z Ludovicem nie pomogły, Izabela podjęła wysiłki zbliżenia się do żony księcia, Beatrice d’Este, którą namawiała do usunięcia z dworu kochanki Ludovica, Cecilii GalleraniPozorna przyjaźń z Gallerani miała prawdopodobnie na celu zjednanie sobie Ludovica, zob. Pizzagalli, 2006, ss. 97-98.
Izolacja od dworu Stosunki z mężem, Gian Galeazzo pogarszały się. Gian Galeazzo nad żonę przedkładał młodych mężczyzn podsyłanych mu przez stryja i wypominał jej mediolańskie rozrywki, a podczas kłótni dochodziło do rękoczynów. Jesienią 1492 wybuchł skandal, gdy Izabela została oskarżona o usiłowanie zabójstwa.