Choroba córki i śmierć syna W 1510 poważnie zachorowała jedyna córka Izabeli, Bona Maria. Księżna zwróciła się wówczas do klasztoru Santa Maria della Nuova z prośbą o modlitwę za zdrowie chorej księżniczki. Gdy Bona wyzdrowiała, obydwie udały się z pielgrzymką do klasztoru, gdzie złożyły dziękczynne dary. W styczniu 1512 księżna dowiedziała się o tragicznej śmierci syna Francesca, który zmarł po upadku z konia podczas polowania. W sierpniu tegoż roku zmarł w Bari wychowanek Izabeli, książę Bisceglie Rodrigo. Po śmierci syna Izabela całkowicie oddała się wychowaniu jedynego dziecka, księżniczki Bony. Planowała małżeństwo córki z Massimilianem Sforzą, synem Ludovica, który przebywał w Innsbrucku na dworze cesarza Maksymiliana I Habsburga. Księżna chciała w ten sposób zapewnić córce władzę w Mediolanie. W tym celu Izabela zwróciła się w 1515 do władz miejskich, aby uchwaliły posag na rzecz Bony. 5 stycznia zdecydowano o wypłaceniu księżnej dukatów. Gdy książę Massimiliano zwlekał z ożenkiem, Izabela wysłała swego zaufanego do Rzymu, aby tam szukał pomocy. Tymczasem Rzym planował ożenić Bonę z bratem księcia sabaudzkiego Filipem. Ostatecznie żaden z tych planów małżeńskich nie doszedł do skutku.
Małżeństwo córki z Zygmuntem I Starym thumb|Bona Sforza, córka Izabeli Aragońskiej – drzeworyt z dzieła Decjusza De vetustatibus Polonorum z 1521 r.