Po wielu latach zabiegów udało mu się przekonać hiszpańską królową Izabelę Kastylijską do sfinansowania jego idei i 3 sierpnia 1492 r. poprowadził on ekspedycję trzech starannie przygotowanych i zaopatrzonych karawel w dziewiczy rejs przez Atlantyk.
12 października trzy statki, z flagową „Santa Marią” na czele, dotarły do brzegów wyspy San Salvador w archipelagu Bahamów, którą uznano za jedną z wysp japońskich. Po opłynięciu kilku innych wysp, w tym Kuby i Haiti w archipelagu Wielkich Antyli, Kolumb powrócił do Hiszpanii i został przyjęty z gorącym entuzjazmem w Barcelonie. Zorganizował potem jeszcze trzy dalsze podróże ekspedycyjne. Dwie ostatnie dotarły do wybrzeży Wenezueli oraz Hondurasu i Panamy, które według odkrywców miały być kontynentem azjatyckim. Dopiero podróżujący do Ameryki Południowej 20 lat później żeglarz florencki Amerigo Vespucci stwierdził jako pierwszy, że odkryte przez Kolumba lądy to nie Japonia i inne części Azji, lecz nowy, nieznany dotąd kontynent. Nazwano go od jego imienia Ameryką.