Odniosła sukces i 5 stycznia 1925 została pierwszą kobietą na stanowisku gubernatora w historii USA, wyprzedzając o 16 dni Miriam Ferguson, która została gubernatorem Teksasu. Nellie Ross kontynuowała politykę swojego męża, polegającą m.in. na zmniejszaniu podatków, wsparciu najbiedniejszych rolników przez rząd, reformie banków oraz poprawieniu prawnej ochrony dzieci, kobiet i górników. Zachęcała mieszkańców Wyoming do przyjęcia, będącej w trakcie przygotowywania, poprawki zakazującej pracy dzieci. Podobnie jak jej mąż, popierała zaostrzenie prohibicji alkoholowej.
W 1926 r. ubiegała się o reelekcję, lecz przegrała minimalnie z kandydatem republikanów. Część współczesnych komentatorów i sama Ross wiązali jej porażkę z własną niechęcią do prowadzenia intensywnej kampanii oraz ze zdecydowanym poparciem dla prohibicji i twardego egzekwowania prawa. Objęła wówczas funkcję wiceprzewodniczącej Krajowego Komitetu Partii Demokratycznej. W 1928 r. zaangażowała się w kampanię prezydencką Ala Smitha.