Twórczość De Chirico stworzył koncepcję malarstwa metafizycznego. Inspiracje czerpał z mitologii, dzieł filozoficznych i z własnych doświadczeń. Na jego późniejszej twórczości miały zaważyć zarówno miejsce urodzenia, jak i profesja ojca (artysta uważał, że nieprzypadkowo urodził się w Wolosie, skąd wyprawę po złote runo rozpoczęli Argonauci; mimo to bardziej niż z Jazonem utożsamiał się z Odyseuszem).

Obrazy z najważniejszego okresu 1909-1918 cechuje niepokojąca, złowroga atmosfera melancholii, samotności i tajemnicy. Na autoportrecie z 1911 r. napisał Et quid amabo nisi quod aenigma est? (Co ukocham, jeśli nie tajemnicę?). Malował tajemnicze place z ogromnymi, samotnymi budynkami, pokazane z irracjonalnej perspektywy, wszechobecne arkady, złowieszcze, wydłużone, zaprzeczające prawom fizyki cienie, fontanny, nawiązujące do dzieł Nietzschego, tajemnicze posągi i manekiny interpretowane niekiedy jako symbolizujące zmarłego ojca oraz, pociąg – symbol podróży, w jaką wyruszył on sam jako artysta. Po roku 1918 zmienił stylistykę, stając się twórcą klasycyzującym i uważając się za spadkobiercę Tycjana. Zmiana ta ściągnęła na niego krytykę tych, których wcześniej zafascynowała nowatorskość malarstwa metafizycznego.