Za pierwszym miało to miejsce 13 kwietnia 1204, kiedy to zostało zajęte przez krzyżowców biorących udział w IV wyprawie krzyżowej.

W 1261 cesarz nicejski Michał VIII Paleolog (władca jednego z trzech państw powstałych po zajęciu Konstantynopola przez krzyżowców, które uważały się za kontynuatorów cesarstwa bizantyńskiego) zdobył miasto i ogłosił się cesarzem bizantyńskim.

Ostateczny cios spadł na miasto 29 maja 1453, kiedy to, po trwającym od 7 kwietnia oblężeniu, miasto zostało zdobyte po raz trzeci, tym razem przez Turków osmańskich. Ostatni władca Bizancjum Konstantyn XI Dragasz zginął, broniąc swojej stolicy.

Historia miasta thumb|Odbudowany fragment murów miejskich thumb|Pozostałości Hipodromu około XVII wieku thumb|Konstantyn I Wielki i model miasta thumb|left|Kopuła kościoła Matki Bożej Radosnej. W centrum Chrystus Pantokrator, otaczają go prorocy Starego Testamentu W miejscu dawnego Bizancjum, leżącego na końcu rzymskiej drogi Via Egnatia, w 324 roku Konstantyn I Wielki założył nowe miasto i nazwał je Constantinopolis (Miasto Konstantyna). Współcześni mu nazywali miasto Nea Rome (Nowy Rzym). Konstantyn zbudował nowe mury (ukończone przez Konstantyna II), które objęły obszar miasta o powierzchni ok. 700 hektarów. Uroczysta inauguracja miasta odbyła się 11 maja 330 r.