W czasie obrony miasta we wrześniu 1939 roku rejon Politechniki wchodził w skład odcinka „Warszawa-Południe”; był tutaj rozlokowany 2 pluton 1 baterii Obrony Warszawy. Budynki uczelni ucierpiały w wyniku niemieckich bombardowań. Częściowemu zniszczeniu uległy gmachy Chemii i Mechaniki; spalił się także dach Kreślarni. Wykorzystywany przez uczelnię do celów dydaktycznych nadajnik Zakładu Radiotechniki o mocy 1,5 kW (pierwszy nadajnik Radja Poznańskiego) stanowił rezerwę dla radiostacji Polskiego Radia w forcie Mokotów nadającej program Warszawa II i był ostatnią czynną stacją nadawczą w oblężonej stolicy.
W okresie okupacji niemieckiej PW prowadziła tajne nauczanie, w tym pod pozorem kursów oraz szkół zawodowych. W kwietniu 1942 roku za zgodą władz niemieckich została utworzona dwuletnia Państwowa Wyższa Szkoła Techniczna (PWST). Na udział pracowników PW w tworzeniu PWST i prowadzeniu w niej zajęć zgodziły się także władze Polskiego Państwa Podziemnego. Szkoła ta, składająca się początkowo z czterech, a później pięciu wydziałów (Budownictwa, Budowy Maszyn, Elektrycznego, Chemii Technicznej i Mierniczego), miała kształcić pracowników dla przemysłu zbrojeniowego. W rzeczywistości realizowano w niej przedwojenny program pierwszych dwóch lat studiów na PW. W latach 1942–1944 w PWST studiowało ok. 1500 osób.