W sierpniu 2001 związała się z zawodowym graczem w pokera i bokserem Rickiem Salomonem, za którego wyszła za mąż 25 stycznia 2002, lecz 16 maja 2003 ich małżeństwo zostało anulowane. Od września 2004 do stycznia 2005 spotykała się z Jasonem Pomeranc, właścicielem 60 Thompson Hotel na Manhattanie. W listopadzie 2008 poznała producenta filmowego i fotografa Kurta Iswarienko. Pobrali się 15 października 2011. Od stycznia 2023 para była w separacji, a kwietniu tego samego roku Doherty złożyła pozew o rozwód.
W marcu 2015 zdiagnozowano u niej raka piersiShannon Doherty diagnosed with breast cancer, people.com; dostęp 19 września 2018. W lutym 2016 ujawniła, że leczyła się antyestrogenowo, by zmniejszyć guza i tym samym umożliwić leczenie za pomocą lumpektomii oraz uniknąć usunięcia piersi. Ze względu na obecność wielu guzów, lumpektomia nie była możliwa, więc w maju 2016 usunięto jej jedną pierś. Dzięki operacji wykryto przerzuty do węzłów chłonnych. Rak okazał się bardziej zaawansowany niż wcześniej sądzono, dlatego po operacji Doherty przeszła chemioterapię i radioterapię. 29 kwietnia 2017 ogłosiła, że nowotwór jest w stanie remisjiShannen Doherty in Remission News.com.au.