W 1795 zajęte w III rozbiorze Polski przez Prusy. W 1807 zostały częścią Księstwa Warszawskiego. Tu 22 czerwca 1812 Napoleon Bonaparte w rozkazie dziennym do Wielkiej Armii ogłosił początek drugiej wojny polskiej – rozpoczął się atak na Rosję.
Od 1815 część kongresowego Królestwa Polskiego. Miasto było siedzibą gminy Wyłkowyszki i powiatu wyłkowyskiego.
W latach 1870–1881 w miejscu starego kościoła proboszcza Antoniego Leśniewskiego wzniesiono nową murowaną świątynię w stylu neoromańskim, znaną od 1926 jako Katedra Najświętszej Marii Panny w Wyłkowyszkach.
Na przełomie XIX i XX wieku w Wyłkowyszkach zamieszkiwał Judel Rotsztejn, fotograf działający w dwudziestoleciu międzywojennym w Augustowie.
Od marca do października 1942 r. w gmachu litewskiego Seminarium Duchownego pod nadzorem Wermachtu i rektora Seminarium byli internowani profesorowie Seminarium Duchownego w Wilnie i Wydziału Teologicznego Uniwersytetu Stefana Batorego. Następnie przewieziono ich do obozów pracy w Szałtupiu i Poniewieżyku.
Podczas okupacji hitlerowskiej, 26 czerwca 1941 roku Niemcy utworzyli getto dla żydowskich mieszkańców. Przebywało w nim około 3000 osób.