Artakserkses zmarł w 425 p.n.e. Pierwsi dwaj jego synowie zostali kolejno zamordowani w kilka miesięcy po wstąpieniu na tron. Trzeci, Dariusz II, przetrwał dzięki rzezi wszystkich potencjalnych konkurentów. Synowie Dariusza II wszczęli po jego śmierci wojnę domową. W 404 p.n.e. Cyrus, który był satrapą Sardes, zebrał silną armię (służyło w niej m.in. 13 tysięcy greckich najemników) i pomaszerował na wschód, by obalić Artakserksesa II. W bitwie pod Kunaksą niedaleko Babilonu Cyrus poległ, a jego armia została rozbita. Z pola bitwy uszli tylko Grecy, którzy z Mezopotamii pomaszerowali na północ aż do greckiej kolonii Trapezunt nad Morzem Czarnym, skąd wrócili do Grecji. Udana eskapada greckich najemników (tzw. marsz dziesięciu tysięcy) ukazała militarną słabość Persji. Wielu Greków nabrało przekonania, że podbój Persji jest możliwy.
Państwo Achemenidów przetrwało jednak jeszcze ponad 70 lat, głównie dzięki ciągłym wojnom między greckimi miastami. Gdy jednak król Macedonii Filip II podbił Grecję w 338 p.n.e., zaczął przygotowania do podboju Persji. Po śmierci Filipa w 336 p.n.e. jego zamiary kontynuował syn Aleksander. Dwa lata później wyruszył na wschód i w kilka lat podbił całe imperium.