Ireneusz z Lyonu (zm. ok. 202 r.), skupia się na rzeczywistości ludzkiej cielesności Jezusa i na macierzyństwie Maryi (jako naturze ludzkiej, przejętej przez Syna Bożego w łonie Maryi), która nadaje śmierci Jezusa wartość uniwersalnego odkupienia. Podkreśla również macierzyństwo Maryi w odniesieniu do nowego Adama (Chrystusa) i jej współpracę w dziele odkupienia.
Tertulian (zm. ok. 222 r.), w trakcie sporu z Marcjonem, gnostykiem, potwierdza, że Maryja jest Matką Chrystusa.
W III wieku upowszechniło się stosowanie tytułu Theotokos (gr.: Bogurodzica, Matka Boga). Orygenes (zm. ok. 254 r.) był pierwszym, który zastosował ten tytuł wobec Maryi. Wśród modlitw błagalnych ten tytuł po raz pierwszy pojawił się w modlitwie Sub tuum praesidium (Pod Twoją Obronę), która jest najstarszą znaną modlitwą do Maryi. W IV w., w opozycji do doktryny Ariusza, wyznanie wiary biskupa Aleksandra z Aleksandrii zawiera ten sam tytuł. Od tego czasu to określenie Maryi zyskało popularność w Kościele i wielu Ojców Kościoła i teologów (m.in.