W 1981 Hetfield poznał Larsa Ulricha, który zaproponował mu założenie kapeli. Sam Hetfield grał wtedy w zespole Leather Charm, stanowiącym przedłużenie działalności Phantom Lord, był jednak niezadowolony ze współpracy z zespołem, z którego odeszli Hugh Tanner i Jim Mulligan, i zgodził się na jego propozycję. Ogłoszenie Ulricha w czasopiśmie „The Recycler” pokazał mu w maju 1981 Tanner. Początkowo nie wierzył w swoje możliwości wokalne. Dopiero podczas nagrywania drugiego albumu grupy „Ride the Lightning”, odkrył, że rzeczywiście potrafi śpiewać wykonując utwory Escape i Fade to Black. Nie licząc dwóch wyjątków (utworu To Live Is to Die autorstwa Cliffa Burtona oraz albumu St. Anger, do którego pisali teksty wszyscy członkowie Metalliki) jest jedynym twórcą tekstów zespołu.
Nagrody i wyróżnienia W 2004 został ogłoszony Człowiekiem Roku przez magazyn „Rolling Stone”. Nagrodę przyznano za przemianę, jaką wszyscy mogli zobaczyć w dokumencie Some Kind of Monster i podczas trasy koncertowej Madly in Anger with the World Tour.
Występy w innych zespołach James Hetfield udzielał się również w zespole Spastik Children.