Jesienią 1919 r. Weyssenhoff wrócił do kraju i objął obowiązki asystenta fizyki doświadczalnej przy Zakładzie Fizyki Uniwersytetu Jagiellońskiego u profesora Konstantego Zakrzewskiego. Badał wówczas zakres stosowalności prawa Stokesa. Za pracę z tej dziedziny otrzymał habilitację w zakresie fizyki teoretycznej i doświadczalnej (1921). W latach 1922–1935 zajmował stanowisko profesora nadzwyczajnego fizyki teoretycznej Uniwersytetu Stefana Batorego w Wilnie. W sierpniu 1935 r. Weyssenhoff objął stanowisko profesora na Uniwersytecie Jagiellońskim, gdzie początkowo kontynuował rozpoczęte w Wilnie badania nad podstawami teorii względności. W 1937 r. przystąpił również do pracy nad własnościami relatywistycznych cząstek spinowych. Jako przewodniczący Oddziału Krakowskiego Polskiego Towarzystwa Fizycznego zorganizował pierwsze ogólnopolskie konwersatorium fizyki teoretycznej (20–22 marca 1939).
W czasie II wojny światowej Weyssenhoff znalazł się jesienią 1939 we Lwowie i tam w latach 1939–1941 wykładał fizykę doświadczalną na Politechnice Lwowskiej oraz nadal zajmował się teorią relatywistycznej cząstki spinowej. Do Krakowa wrócił w lecie 1941 r.