Po ukończeniu studiów pracował jako nauczyciel literatury francuskojęzycznej w szkole średniej w Tours. Był pierwszym tak wysoko wykwalifikowanym czarnoskórym nauczycielem we Francji. Od listopada 1933 roku uczestniczył w tworzeniu Towarzystwa Zachodnioafrykańskich Studentów (później został przewodniczącym organizacji). W 1934 roku rozpoczął wydawanie pisma L’Etudiant Noir” („Czarny Student”). W 1937 roku wydał zbiór wierszy „Pigments“. W latach 30. zaangażował się ponadto w politykę. W 1936 roku zasilił listę członków Francuskiej Sekcji Międzynarodówki Robotniczej (SFIO).
Wziął udział w II wojnie światowej jako żołnierz armii francuskiej. Dostał się do niewoli i dwa lata spędził w hitlerowskich obozach koncentracyjnych. Z okresu obozowego pochodzą liczne wiersze Senghora. Następnie uczestniczył w działaniach ruchu oporu. W 1944 roku przez kilka tygodni ukrywał Żydówkę i jej syna. Po wyzwoleniu kraju w 1944 roku zdobył zatrudnienie jako wykładowca w Narodowym Instytucie Zamorskich Terytoriów, w Katedrze Lingwistyki Afrykańskiej. Prowadził badania nad narodową poezją Sererów. W karierze akademickiej udało mu się osiągnąć tytuł profesora. W 1945 roku został wybrany do francuskiego Zgromadzenia Narodowego i Rady Wykonawczej Senegalu. W 1948 roku odszedł z SFIO i utworzył Bloc Démocratique Sénégalais.