W 1951 roku ponownie wybrany do Zgromadzenia Narodowego, a w 1956 na burmistrza Thiès. W 1956 utworzył nową partię – Narodowy Blok Senegalski, a w 1959 Senegalski Związek Postępowy reprezentujący nurt socjaldemokratyczny.
W grudniu 1959 roku wygłosił apel, w którym domagał się od Francji przyznania niepodległości. W sierpniu 1960 roku rozpadła się krótkotrwała Federacja Mali, a Senegal stał się niezależną republiką. Senghor odniósł jednoznaczne zwycięstwo w wyborach prezydenckich w 1961. Jako prezydent próbował zmodernizować rolnictwo, zaszczepić poczucie społeczeństwa obywatelskiego i zacieśnić współpracę z sąsiadami (kontynuując przy tym współpracę gospodarczą i wojskową z Francuzami). Opowiadał się za socjalizmem opartym na realiach afrykańskich (tzw. afrykański socjalizm). Socjalistyczne idee Senghora były demokratyczne i humanistyczne, a on sam unikał radykalnych haseł. Umiarkowanie Senghora doprowadziło do jego sporu z premierem Mamadou Dia. Premier opowiedział się za utworzeniem w Senegalu państwa socjalistycznego, typu autorytarnego oraz zerwaniem więzi z Francją. W nocy z 17 na 18 grudnia 1962 roku popierająca Dia część armii przeprowadziła zamach stanu. Pucz nie powiódł się, a Dia został skazany na karę więzienia.