W XIV w. rozwinęło się silne państwo krzyżackie, które lokowało w rejonie dolnej Wisły wiele miast. Dzięki temu obszar DDW obfituje w liczne średniowieczne zabytki, takie jak: zamki krzyżackie w Gniewie, Świeciu, Nowem oraz gotyckie kościoły w Chełmnie, Gniewie, Świeciu, Nowem, Grudziądzu. W średniowieczu zbudowano również kompleks katedralno-zamkowy w Kwidzynie.
W XV wieku toczyły się wojny Królestwa Polskiego z zakonem krzyżackim, których celem było utrzymanie kontroli nad ujściem Wisły, która już zaczynała odgrywać rolę drogi wywozowej dla produktów rolnych i leśnych z obszaru ziem polskich. W wyniku wojny trzynastoletniej Polska odzyskała Pomorze Gdańskie z Gdańskiem, Powiśle z Malborkiem, Sztumem i Dzierzgoniem oraz Elbląg. Zakon krzyżacki został zepchnięty na wschodnie obszary swego państwa, a jego nową stolicą stał się Królewiec. Z miast nadwiślańskich jedynie Kwidzyn pozostał na terytorium krzyżackim, ale jako siedziba biskupa pomezańskiego nie mógł być wykorzystywany bezpośrednio do działań antypolskich w zakresie kontroli żeglugi na Wiśle. Taki układ sił politycznych przy ujściu Wisły przetrwał do 1772 r. mimo licznych wojen i prób zmiany tej sytuacji podejmowanych w XVII w.