Spadek masy ciała w momencie rozpoznania jest stwierdzany u 90% chorych. Chudnięcie wynika z utraty apetytu, nudności, wymiotów, zaburzeń trawienia i wchłaniania, szczególnie tłuszczów.
Żółtaczka zaporowa pojawia się u 50% chorych na raka trzustki, a w lokalizacji guza w głowie trzustki u 80% chorych. Żółtaczka jest bezbólowa i nie towarzyszy jej kolka żółciowa, a pojawia się różnego stopnia świąd skóry. Jest spowodowana zablokowaniem przepływu żółci przez drogi żółciowe. W raku głowy trzustki może być objawem wczesnym, ponieważ zablokowanie przewodu żółciowego wspólnego może występować nawet przy małych guzach. W guzach położonych w trzonie lub ogonie trzustki żółtaczka jest jednak efektem pojawienia się licznych przerzutów do wątroby i niewydolności niezniszczonego miąższu wątroby lub skutkiem przerzutów do węzłów chłonnych więzadła wątrobowo-dwunastniczego i ucisku przez nie na drogi żółciowe. Zablokowanie dróg żółciowych może przejawiać się objawem Courvoisiera, który polega na współwystępowaniu żółtaczki i bezbólowym powiększeniu pęcherzyka żółciowego, który może być wybadany palpacyjnie. Objaw pojawia się u mniej niż 25% chorych.