Obszary obecnego Urugwaju zamieszkiwali w czasach prekolumbijskich Indianie Charrúa. W 1516 hiszpański żeglarz Juan Diaz de Solis dotarł do ujścia La Platy, jednak aż do lat 20. XVIII w. nie powstała tam żadna osada. Dopiero w 1726 Hiszpan Bruno Mauricio de Zabala utworzył na terenie obecnego Montevideo fort, mający chronić Hiszpanów na tych terytoriach.
Dzięki korzystnemu położeniu geograficznemu i strategicznemu miejsce to szybko zyskało na znaczeniu. Wzniesiono wówczas obiekty służące głównie celom militarnym, takie jak mury obronne, port oraz budynki marynarki wojennej. Wokół fortu zaczęło powstawać miasteczko, które początkowo nosiło nazwę La Ciudad de San Felipe y Santiago de Montevideo. Na jego rozwój zasadniczy wpływ miały najlepsze w regionie warunki geograficzne, m.in.: zatoka tworząca naturalny port, 132-metrowy szczyt Cerro de Montevideo (od którego nazwę przejęło miasto) stanowiący doskonały punkt obserwacyjny oraz półwysep, gdzie wzniesiono pierwsze zabudowania – obecnie najstarsza część miasta – La Ciudad Vieja. Przełomowym w historii miasta był rok 1778, kiedy wraz z królewskim dekretem o wolnym handlu, Montevideo weszło w okres gwałtownego wzrostu gospodarczego. Przerodziło się ono z bazy wojskowej w miasto handlowe i portowe.