Wystąpiła gościnnie w 15. odcinku VI serii serialu Dr House (2010). W lutym 2011 roku otrzymała główną rolę w serialu Jesteś tam, Chelsea? stacji NBC; serial zdjęto z anteny w maju 2012. Za rolę Alex Vause w serialu Netflix Orange Is the New Black (2013–2019) otrzymała w 2014 dwie Nagrody Satelity w kategoriach „Najlepsza aktorka drugoplanowa – serial, miniserial lub film telewizyjny” i „Najlepsza obsada – serial telewizyjny”, a także dwie nagrody Nagrody Gildii Aktorów Ekranowych (2016, 2017). Wyreżyserowała też 10 odcinek 5 sezonu (2017) serialu Orange Is the New Black, pod tytułem „The Reverse Midas Touch”.
Zagrała w dreszczowcu Dziewczyna z pociągu (2016), na podstawie książki Pauli Hawkins o tym samym tytule. W komediodramacie Bohater (The Hero, 2017) z Samem Elliottem i Katharine Ross wcieliła się w rolę komediantki stand-up Charlotte Dylan.
W 2016 Prepon wraz ze specjalistką odżywiania Elizabeth Troy wydała książkę pod tytułem The Stash Plan, dotyczącą stanu zapewnienia zdrowej równowagi umysłu, ciała i ducha poprzez odpowiedni styl życia Poradnik zadebiutował na 10 miejscu bestsellerów „New York Times”.
7 kwietnia 2020 roku miała miejsce publikacja drugiej książki jej autorstwa, poradnika pod tytułem You and I, as Mothers: A Raw and Honest Guide to Motherhood, poruszającego problem macierzyństwa.