Jej najstarszym opisanym rodzajem jest Leptocyon (34 mln–10 mln lat temu), który dał początek rodzajowi Eucyon. Od jednego z gatunków tego rodzaju, prawdopodobnie Eucyon davisi (8,4 mln lat temu), pochodzi rodzaj Canis, który pojawił się prawdopodobnie ok. 8 mln lat temu w Ameryce Północnej.
Najstarszym gatunkiem rodzaju Canis mógł być Canis cipio żyjący ok. 8,2 mln lat temu. Żyjący 1,9–1,6 mln lat temu w Europie Canis etruscus dał początek żyjącemu 1,4–0,4 mln lat temu Canis mosbachensis, który jest uważany za bezpośredniego przodka wilka szarego. Podczas jednego ze zlodowaceń ok. 750 tys. lat temu wilk szary migrował z Eurazji do Ameryki Północnej.
Wilk szary jest przedstawicielem podrodziny Caninae, plemienia Canini, rodzaju Canis. Jego najbliższymi współczesnymi krewnymi są; wilk algonkiński, wilk rudy, kojot preriowy, wilk egipski, kaberu etiopski oraz szakal złocisty.
Etymologia Canis: „pies”, lupus: łac. lupus „wilk”, albus: łac. albus „biały”.