W 1979 roku Kagame rozpoczął swoją karierę wojskową. Wstąpił wówczas do Narodowej Armii Oporu (NRA, National Resistance Army), dowodzonej przez Yoweri Museveniego. Spędził w jej szeregach kilka lat, walcząc jako partyzant przeciw rządowi prezydenta Ugandy Miltona Obote w wojnie powszechnie określanej jako tzw. wojna w buszu.
W lipcu 1985 roku Obote został pozbawiony władzy w wyniku zamachu stanu, dokonanego przez generała Tito Okello. W 1986 roku Narodowy Ruch Oporu odsunął od władzy Okello, a Yoweri Museveni objął stanowisko prezydenta Ugandy.
W 1985 roku Kagame, razem z przyjacielem Fredem Rwigemą, założył Rwandyjski Front Patriotyczny (RPF, Rwandan Patriotic Front), który utworzyli głównie rwandyjscy uchodźcy Tutsi, walczący wcześniej w szeregach NRA. RPF rezydował w Ugandzie, a w 1986 roku Kagame został szefem jego wywiadu wojskowego.
Walki i wojna domowa w Rwandzie W październiku 1990 roku, w czasie gdy Paul Kagame przebywał na szkoleniu wojskowym w Fort Leavenworth w Kansas w USA, siły RPF dokonały inwazji na Rwandę. W walkach zginął Rwigema, a Kagame został nowym dowódcą Frontu.