Kardynał thumb|200px|Herb rodu Barberini 11 września 1606 papież Paweł V mianował Maffea Barberiniego kardynałem prezbiterem, jednak mimo to jeszcze przez rok pozostawił go na paryskiej placówce. Dopiero 30 października 1607 Maffeo powrócił do Rzymu, gdzie na konsystorzu 12 listopada 1607 otrzymał kościół tytularny San Pietro in Montorio, który 5 maja 1610 wymienił na San Onofrio. Ponieważ jako nuncjusz we Francji zajmował się także sprawami katolików na Wyspach Brytyjskich, Paweł V mianował go „protektorem Królestwa Szkocji”, czyli w praktyce protektorem szkockich katolików i ich instytucji działających w krajach katolickich. Ponadto mianował go członkiem Kongregacji Indeksu oraz Fabryki Świętego Piotra. thumb|left|170px|Maffeo Barberini jako kardynał 27 października 1608 kardynał Maffeo został mianowany arcybiskupem Spoleto, gdzie rezydował, z niewielkimi przerwami, do lata 1611. W tym czasie dokonał renowacji miejscowej katedry. 31 sierpnia 1611 został wysłany do Bolonii jako legat (gubernator) na trzyletnią kadencję. W 1614 osiadł w Rzymie, gdzie formalnie już od 8 stycznia 1610 sprawował urząd prefekta Trybunału Apostolskiej Sygnatury Sprawiedliwości, ale dopiero teraz faktycznie zaczął nim kierować. W lipcu 1617 ostatecznie zrezygnował z biskupstwa w Spoleto.