W tym okresie dużo czasu poświęcał na poezję oraz studia, a zebrane wówczas zbiory książek stworzyły podwaliny pod przyszłą Bibliotekę Barberinich.
Po śmierci Pawła V uczestniczył w konklawe 1621, które wybrało starego i schorowanego Grzegorza XV. Za jego pontyfikatu został członkiem nowo utworzonej Kongregacji Rozkrzewiania Wiary (w 1622) oraz proprefektem Kongregacji Indeksu pod nieobecność kardynała Bonifacio Bevilacqua (1622–1623). Ponieważ znał język grecki, został mianowany protektorem Kolegium Greckiego w Rzymie. Mimo bliskich relacji z przedstawicielem Francji w Rzymie, kardynałem Mauriziem di Savoia, zdołał utrzymać opinię politycznie neutralnego. 9 stycznia 1623 został wybrany na urząd kamerlinga Świętego Kolegium Kardynałów na roczną kadencję. W jej trakcie, 8 lipca 1623, zmarł papież Grzegorz XV.
Wybór na papieża
6 sierpnia 1623 Maffeo Barberini został wybrany na papieża i przyjął imię Urban VIII. Inauguracja jego pontyfikatu odbyła się jednak dopiero 29 września 1623, gdyż elekt zachorował na szalejącą tamtego lata w Rzymie malarię. Tego dnia kardynał Alessandro d’Este uroczyście koronował go na schodach bazyliki watykańskiej.
Pontyfikat thumb|left|250px|Papież Urban VIII. Obraz Pietra da Cortony (ok.