Następnym projektem aktorki była romantyczna komedia Zagubione listy (1998). Był to pierwszy wspólny film Otto i jej ojca, który zagrał tam krótki epizod. In the Winter Dark, w reżyserii Jamesa Bogle’a, trafił do kin w tym samym roku. Otto wcieliła się tam w Ronnie, kobietę w ciąży, niedawno porzuconą przez chłopaka. Film był sukcesem w oczach krytyki, a aktorka po raz czwarty została nominowana do nagrody Australian Film Institute. Mała rola w Cienkiej czerwonej linii doprowadziła do dalszych filmowych angaży poza Australią, takich jak we Włoszech, gdzie zagrała w niskobudżetowym filmie La volpe a tre zampe, wyprodukowanym w 2001 roku i nadanym w tamtejszej telewizji po raz pierwszy w marcu 2009.
Jej pierwszą hollywoodzką rolą, u boku Harrisona Forda i Michelle Pfeiffer, był thriller Co kryje prawda z 2000 roku. Zagrała Mary Feur, tajemniczą sąsiadkę. Obraz spotkał się z mieszanymi opiniami, ale był międzynarodowym sukcesem, zarabiając 291 milionów dolarów. W 2001 roku wystąpiła jako przyrodnik w Wojnie plemników. Scenarzysta Charlie Kauffman, pod wrażeniem jej przesłuchania dwa lata wcześniej do jego filmu Być jak John Malkovich, zorganizował Otto próbę i spotkanie z reżyserem, Michelem Gondry’m. Film był zarówno komercyjnym, jak i artystycznym rozczarowaniem. Krytyk Jeffrey M.