Lecz sequel ekranizacji komiksu o przygodach człowieka-nietoperza Batman i Robin (Batman & Robin, 1997) z udziałem George’a Clooneya jako tytułowego Batmana, poniósł klęskę, a rola Robina, choć przyniosła O’Donnellowi nagrodę Blockbuster Entertainment, zdobyła nominację do Złotej Maliny dla najgorszego aktora drugoplanowego i najgorszego ekranowego duetu.
Zagrał potem w komedii Roberta Altmana Kto zabił ciotkę Cookie? (Cookie’s Fortune, 1999) oraz hollywoodzkich produkcjach, takich jak Kawaler (The Bachelor, 1999), Granice wytrzymałości (Vertical Limit, 2000) i Kinsey (2004).
W 2002 debiutował na Broadwayu jako David Beeves w sztuce Arthura Millera The Man Who Had All the Luck z Samanthą Mathis, Richardem Riehle i Samem Robardsem.
Na małym ekranie wystąpił w roli weterynarza Finna Dandridge’a w serialu ABC Chirurdzy (Grey’s Anatomy, 2006). Popularność wśród telewidzów zyskał jako agent specjalny G. Callen w serialu Agenci NCIS (NCIS) i spin-off Agenci NCIS: Los Angeles (NCIS: Los Angeles).
Był na okładce „TV Guide”, „Redbook”, „Michigan Avenue”, „US”, „Entertainment Weekly” i „Men’s Fitness”.
Życie prywatne