Od tej pory zaczęły się finansowe kłopoty księcia, które będą trwały do końca jego życia.
W 1434 r. cesarz Zygmunt Luksemburski potwierdził prawa Rene do tronu Lotaryngii.
Książę Andegawenii i walki o tron w Neapolu 12 listopada 1434 r. zmarł bezpotomnie starszy brat Rene, książę Ludwik III Andegaweński. Dziedzicem wszystkich jego tytułów i godności został właśnie Rene. Trzy miesiące później zmarła królowa Neapolu Joanna II, zapisując Rene swoje królestwo. Niedawny więzień księcia Burgundii został jednym z najpotężniejszych feudałów we Francji. Po wyznaczeniu regentów w Bar i Lotaryngii, Rene odwiedził swoje nowe posiadłości, Andegawenię i Prowansję.
thumb|left|200px|Rene i jego druga żona, Joanna de Laval Mając poparcie króla Francji i papieża Eugeniusza IV Rene zorganizował wyprawę, której celem było zdobycie tronu neapolitańskiego. Do Neapolu przybył w 1437 r., gdzie następnego roku został koronowany na króla, jednak po kilkuletnich walkach z innym pretendentem do tronu, królem Aragonii Alfonsem V utracił wszelkie posiadłości we Włoszech i został zmuszony do powrotu do Francji w 1442 r. Kilkuletnia wojna nie przyniosła Rene żadnych korzyści, pogorszyła jedynie finansową kondycję księcia.