5 grudnia 1998 doznał pierwszej, zaskakującej porażki – z przeciętnym amerykańskim pięściarzem Rossem Puritty. Przed starciem Kłyczko notował bilans 24–0–0 (21 KO), a walka była jego pierwszym występem na terenie Ukrainy. Z kolei Puritty przed walką z Ukraińcem przegrał trzy ze swoich czterech ostatnich walk. Kłyczko miał znaczną przewagę, lecz pod koniec walki zupełnie stracił siły. W dziesiątej rundzie dwukrotnie leżał na deskach, a w jedenastej, po kolejnych silnych ciosach Amerykanina, trener Wołodymyra Fritz Sdunek wbiegł na ring i przerwał walkę. Tym samym Kłyczko utracił tytuł mistrza WBC International. Trzy lata później, w 2001 brat Wołodymyra – Witalij pokonał Puritty po technicznym nokaucie.

Po porażce z Puritty wygrał walkę z Zoranem Vujiciciem, pokonując go już w pierwszej rundzie. 17 czerwca pokonał Josepha Chingangu i dzięki temu został mistrzem WBA Inter-Continental. 25 września zwyciężył starcie przez techniczny nokaut z Axelem Schultzem, dzięki czemu prócz obrony tytułu WBC zdobył także wakujący pas mistrza European Boxing Union wagi ciężkiej. Rok 1999 zakończył zwycięstwem nad Lajosem Erosem w drugiej rundzie po nokaucie.