Historia Szpital św. Ducha powstał z inicjatywy legata papieskiego Wilhelma z Modeny w roku 1242 jako pierwszy w Prusach. Władze państwa krzyżackiego obdarzyły go hojnymi nadaniami ziemi, dzięki czemu w krótkim czasie szpital stał się największą tego typu placówką w całych Prusach. Pierwotnie jego celem było oferowanie darmowej strawy dla chorych, biedoty i dla osób w podróży, z czasem przekształcił się w lecznicę, a ostatecznie w przytułek dla starych i zniedołężniałych. W latach 1291–1454 pełnił także funkcję głównego szpitala całego państwa krzyżackiego.
Początkowo były to zabudowania drewniane. Po pożarze, który strawił niemal całkowicie kościół i szpital, do odbudowy użyto cegieł. Kompleks ten pierwotnie służył jako przytułek dla bezdomnych i chorych. Zręby istniejących współcześnie murów pochodzą z XIV wieku.
Była to budowla salowa, podpiwniczona, z gotyckimi, krzyżowymi sklepieniami piwnic (zachowanymi do dziś). Od południowej strony zespół szpitalny otoczony był murem, który częściowo zachował się do dziś. W latach 1312–1467 był to naczelny szpital zakonu krzyżackiego, a wielki komtur pełnił jednocześnie funkcję wielkiego szpitalnika zakonu krzyżackiego.