Leczenie Nadal preferuje się dwie strategie leczenia wynikające ze znanych składników patofizjologicznych zespołu niespokojnych nóg, czyli niedoboru żelaza i zaburzeń czynności układu dopaminergicznego. Stosuje się również postępowanie niefarmakologiczne oparte na zmianie trybu życia (unikanie późnych posiłków, ćwiczenia relaksacyjne) i eliminacji czynników mogących prowokować objawy ZNN lub je nasilać (alkohol, kofeina, nikotyna, niektóre leki). Można stosować również zabiegi z zakresu fizykoterapii, które wpływają rozluźniająco na mięśnie, np. masaż, drenaż limfatyczny.
U chorego z rozpoznaniem zespołu niespokojnych nóg należy zawsze oznaczyć stężenie ferrytyny w surowicy i, jeżeli wynosi ono mniej niż 45–50 µg/l (co w niektórych laboratoriach mieści się w zakresie referencyjnym), rozpocząć suplementację żelaza. Nie należy oznaczać wyłącznie samego żelaza, którego stężenie w surowicy nie stanowi miarodajnego wskaźnika niedoboru tego pierwiastka w organizmie.