Skuteczność leczenia dopaminergicznego w ZNN jest bardzo dobrze udokumentowana. W leczeniu farmakologicznym jako lek pierwszego rzutu stosuje się lewodopę z inhibitorem dekarboksylazy, ropinirol, pramipeksol i pergolid. Pozostałe leki, które należy brać pod uwagę w leczeniu zespołu niespokojnych nóg, to gabapentyna, benzodiazepiny i agonisty receptora benzodiazepinowego oraz słabe opioidy. Istotnym problemem związanym z leczeniem lewodopą jest zjawisko augumentacji oraz odbicia (które są rzadsze i słabiej wyrażone podczas leczenia agonistami receptora dopaminergicznego). Augmentacja jest niepożądanym efektem leczenia, przypisywanym w przeszłości głównie lewodopie, polegającym na paradoksalnym nasilaniu się objawów (wcześniejsze pojawianie się ich w ciągu dnia i większe nasilenie, obejmowanie innych części ciała) wraz ze zwiększaniem dawki i dłuższym czasem leczenia.
W przypadkach opornych na leczenie pierwszego rzutu proponuje się łączenie dwóch leków o różnych mechanizmach działania oraz silnie działające opioidy. Zespół niespokojnych nóg u pacjentów z niewydolnością nerek powinien być leczony lewodopą i agonistami receptora dopaminergicznego.