Lepszej sytuacji nie przyniósł także wiek XVIII. Miastem często kierowali w tych czasach starostowie, którzy bardziej niż o dobro Łomży i łomżan troszczyli się o dobro własne. Łomża pogrążała się w kryzysie coraz bardziej, tracąc przy tym nie tylko rangę i bogactwa, ale i mieszkańców. Druga połowa wieku XVIII to także upadek I Rzeczypospolitej i rozbiory, które dodatkowo pogłębiły kryzys.
Od 1794 roku w Łomży rządzili Prusacy. Wysokie podatki, kontrybucje i konfiskaty nakładane przez zaborcę w żaden sposób nie przyczyniały się do rozwoju miasta. Widok Łomży na przełomie XVIII i XIX wieku był opłakany. Po dawnej świetności zostały tylko gruzy, których na pozostałych ulicach było na dwa łokcie. Jednym z nielicznych pozytywnych efektów działalności administracji pruskiej w Łomży było wytyczenie poza granicami miasta cmentarza. Prusacy pozwolili także na osiedlanie się w mieście Żydom.