Do 1999 pracowała w Rosji jako kierownik grupy wspierającej proces szkolenia astronautów. 1999 – w lipcu weszła w skład załogi rezerwowej 3 wyprawy na Międzynarodową Stację Kosmiczną oraz podstawowej 5 ekspedycji na ISS. Dowódcą tej załogi był Walerij Korzun, a inżynierem pokładowym Siergiej Treszczow. 2001 – 3 lipca trójkę astronautów włączono do załogi misji STS-111. 2002 – od czerwca do grudnia przebywała na pokładzie ISS w składzie 5 stałej załogi stacji. 2003-2005 – posiadała status astronauty-menedżera i pracowała jako zastępca szefa Biura Astronautów. 2005 – w marcu przywrócono jej status aktywnego astronauty oraz powierzono kierowanie w Biurze Astronautów Wydziałem Eksploatacji Stacji Kosmicznej (Station Operations Branch). Pod koniec roku włączona została do grupy astronautów przygotowywanych do lotów na Międzynarodową Stację Kosmiczną. Członkowie tego zespołu mieli wejść do załóg 15, 16 i 17 wyprawy na stację. Początkowo razem z Jurijem Malenczenką, a później z Claytonem Andersonem tworzyli załogę zapasową 14 misji. 2006 – w sierpniu Roskosmos i NASA mianowały Whitson dowódcą 16 i 17 wyprawy na ISS.