Miała wystartować w październiku 2007 na pokładzie Sojuz TMA-11, a powrócić na Ziemię w czerwcu 2008 razem z załogą misji STS-119. 2007 – 13 lutego NASA ogłosiła zmianę wspomnianych planów i ostatecznie astronautka została dowódcą 16 stałej załogi. Wystartowała 10 października 2007 wraz z Jurijem Malenczenką i pierwszym astronautą Malezji (Sheikh Muszaphar Shukor) na pokładzie statku Sojuz TMA-11. Podczas tej misji została pierwszą kobietą, która dowodziła stacją ISS. 2008 – 19 kwietnia po 191-dniowym locie powróciła na Ziemię. Ustanowiła rekord łącznego czasu spędzonego w kosmosie przez amerykańskiego astronautę. Jest też rekordzistką łącznego czasu spędzonego w kosmosie wśród kobiet. 2009 – w październiku została szefem Biura Astronautów, funkcję tę sprawowała do lipca 2012. 2015 – w lutym NASA ogłosiła, że Whitson odbędzie kolejny, trzeci lot kosmiczny na ISS jako członek Ekspedycji 50 i 51. 2016 – 17 listopada poleciała w kosmos na pokładzie statku Sojuz MS-03, dwie doby później statek zacumował do ISS. 2017 – od 30 marca jest rekordzistką wśród kobiet pod względem łącznej długości odbytych spacerów kosmicznych (pobiła rekord Sunity Williams), nowy rekord to 53 godziny i 22 minuty (8 spacerów). Na początku kwietnia NASA ogłosiła, że misja Whitson ulegnie przedłużeniu o trzy miesiące i potrwa do września.