Rozstawiony z numerem siódmym Rosjanin dnia 11 września 2000 roku zwyciężył w swoim pierwszym turnieju wielkoszlemowym. W finale US Open niespodziewanie wygrał z faworytem, Pete’em Samprasem 6:4, 6:3, 6:3. W drodze do mistrzostwa eliminował między innymi Juana Carlosa Ferrero i Nicolasa Kiefera. Safin został pierwszym rosyjskim tenisistą, który triumfował w Nowym Jorku, najmłodszym finalistą od 1990 roku (wówczas 19-letni Sampras pokonał Agassiego w finale) i przerwał serię ośmiu z rzędu zwycięstw Amerykanina w finałach wielkoszlemowych. Został sklasyfikowany na 2. miejscu w rankingu ATP.
Siedem dni później wygrał turniej w Taszkiencie, zostając pierwszym tenisistą od 1985, który zdobył kolejny zawodowy tytuł tydzień po zwycięstwie w imprezie wielkoszlemowej.
Niespodziewanie przegrał w pierwszej rundzie turnieju olimpijskiego w Sydney z Francuzem Fabrice’em Santoro.
W listopadzie został mistrzem turnieju w Sankt Petersburgu oraz imprezy Masters Series w Paryżu.