Senat Stanów Zjednoczonych W 1958 roku został wybrany do Senatu Stanów Zjednoczonych. Uzyskiwał reelekcję w 1964, 1970, 1976, 1982, 1988, 1994, 2000 i w 2006 roku.

W roku 1960 w czasie prawyborów Partii Demokratycznej na stanowisko prezydenta USA poparł ówczesnego lidera większości w swej izbie Lyndona B. Johnsona. W 1964 roku, kiedy prezydent Johnson forsował ustawę o prawach obywatelskich, Byrd dołączył do sprzeciwiających się jej demokratów i wystąpił z obstrukcją parlamentarną (przemawiał przez 14 godzin).

W 1985 roku Kongres Stanów Zjednoczonych utworzył finansowane przez siebie stypendium im. Roberta C. Byrda.

W styczniu 2006 roku Byrd był jednym z czterech demokratycznych senatorów, którzy głosowali za zatwierdzeniem kandydatury Samuela Alito na sędziego Sądu Najwyższego. Przedtem był jednym z czternastu demokratycznych i republikańskich senatorów, którzy poszli na kompromis w sprawie nominacji sędziowskich („Gang czternastu”). Był ostrym krytykiem polityki zagranicznej administracji George’a W. Busha, a w szczególności wojny w Iraku.

W maju 2008 poparł kandydaturę Baracka Obamy na Prezydenta USA.

Śmierć i uroczystości pogrzebowe 27 czerwca 2010 roku Byrd trafił do szpitala Inova Fairfax Hospital.