Ostatnie lata López de Legazpi rządził kolonią przez rok, zanim zmarł na chorobę serca w Manili w roku 1572. Zmarł w kompletnej nędzy, niemal bez grosza, bowiem całą swą fortunę oddał na rzecz podboju. Został pochowany w kościele św. Augustyna w Intramuros. Nie dożył momentu uhonorowania zbudowanej przez siebie Manili w 1574 roku tytułem Wyjątkowego i zawsze wiernego miasta Hiszpanii (Insigne y Siempre Leal Ciudad de España) przez dwór królewski w Madrycie.
W chwili śmierci Legazpiego wyspy od Luzonu po północne krańce Mindanao znajdowały się już pod hiszpańska kontrolą. Przez następne 256 lat Filipiny były zarządzane z Nowej Hiszpanii jako kolonia.
Listy do króla W trakcie ostatnich lat swego panowania na wyspach López de Legazpi napisał kilka listów do Filipa II opisując swoją podróż do Azji i podboje jakich dokonał. Listy te znajdują się w zbiorze zwanym Cartas al Rey Don Felipe II: sobre la expedicion, conquistas y progresos de las islas Felipinas (Listy do króla Filipa II: o ekspedycji, podboju i postępach na Wyspach Filipińskich) i są do dzisiaj przechowywane w archiwum w Sewilli.