Wejście do bazyliki prowadzi z szerokiego narteksu. Środkowe drzwi zostały przeniesione z Kurii znajdującej się przy Forum Romanum. Drzwi po prawej stronie to Święta Brama. W przedsionku, po lewej stronie, znajduje się rzeźba przedstawiająca Konstantyna. Pochodzi ona z term jego imienia. We wnętrzu, na pierwszym filarze prawej nawy bocznej, zachowała się część fresku Giotta ukazującego Bonifacego VIII ogłaszającego Rok Święty. W niszach filarów umieszczono posągi 12 apostołów autorstwa uczniów Berniniego. Posadzka wzorowana na stylu szkoły Cosmatich (arte cosmatesca) została wykonana w latach 1417–1431. Sufit ozdobiony herbami trzech papieży jest dziełem Giacomo della Porta. Ołtarz główny osłania gotycki baldachim wykonany podczas pontyfikatu Urbana V w 1367. Pod ołtarzem znajduje się płyta nagrobna Marcina V. Nawę główną zamyka absyda, w której zwraca uwagę bogata mozaika wykonana w XIII wieku przez Jacopo Torriti i Jacopo da Camerino. Centralną część zajmuje Krzyż Święty, po stronie lewej Matka Boska i niewielka postać papieża Mikołaja IV, fundatora mozaiki.