Do swojego królestwa Karol przybył po raz pierwszy na jesieni 1517 r. Na jego spotkanie wyruszył regent, kardynał Cisneros, jednak zmarł podczas podróży. Nie obyło się bez podejrzeń o otrucie. Negocjacje Karola z kastylijskimi Kortezami były trudne. Ostatecznie Karol obiecał nauczyć się kastylijskiego i nie obsadzać urzędów cudzoziemcami. 9 lutego 1518 Stany Kastylii uznały jego panowanie i złożyły mu hołd w Valladolid. 29 lipca 1518 to samo zrobiły Kortezy aragońskie w Saragossie. Hołd złożyły mu też Kortezy Katalonii (16 kwietnia 1519) i Walencji (16 maja 1528).
Panowanie Karola oznaczało zmianę stylu sprawowania władzy w Hiszpanii. Dotychczasowi królowie przebywali na stałe w swoich królestwach, utrzymując bezpośredni kontakt z poddanymi. Karol większość czasu przebywał za granicą, nawet po śmierci swojej matki w 1555 r. nie przejawiał większego zainteresowania polityką hiszpańską. Monarchia Habsburgów oderwała się od swoich poddanych. Habsburg wprowadził jednocześnie na hiszpański dwór burgundzki ceremoniał, co jeszcze bardziej odcięło monarchę od poddanych. Skończyło się osobiste rozpatrywanie spraw przez monarchów, które było częścią hiszpańskiej kultury rządzenia.