Hiszpania zajmowała drugoplanową pozycję w planach Karola. Służyła mu głównie jako zaplecze finansowe. Przychody z podatków, które miały finansować imperialną politykę Karola, interesowały go najbardziej ze wszystkich spraw hiszpańskich. Stosunek do swojego królestwa Karol okazał już podczas pierwszego pobytu w 1517 r. Zwyczajową trasę podróży nowych monarchów skrócił, nie przybywając np. do Walencji. Kortezy kastylijskie zostały zwołane do Santiago de Compostela, z dala od centrum kraju, ale blisko portu A Coruña, skąd Karol chciał jak najszybciej odpłynąć do Niderlandów.
thumb|upright|left|Młody KarolUcisk fiskalny doprowadził 16 kwietnia 1520 r. do rozruchów w Toledo (powstanie Comuneros). Królewscy urzędnicy zostali wygnani. Do Toledo przyłączyły się inne miasta i powołały własne Kortezy. Ich siły ruszyły następnie na Tordesillas, gdzie uwolniły królową Joannę i ogłosiły ją swoim jedynym suwerenem. Karol tymczasem uzyskał poparcie hiszpańskiej szlachty, obawiającej się radykalnego charakteru rebelii. W grudniu 1520 r. armia królewska zdobyła Tordesillas i uwięziła Joannę. Rok 1521 przyniósł zwycięstwa rojalistów pod Torrelobaton i Villalar. 25 października oblężone zostało Toledo, ostatnia reduta buntowników.