Sezon 2005/2006 Premiership zakończył z ośmioma golami oraz tytułem najlepszego młodego gracza ligi na koncie.
W sezonie 2006/2007 zagrał w 52 meczach we wszystkich rozgrywkach, strzelając w nich 23 gole. i zaliczając 20 asyst. W klasyfikacji strzelców Premier League uplasował się na drugim miejscu, za Didierem Drogbą z Chelsea. Został także okrzyknięty piłkarzem roku ligi angielskiej i Młodym Piłkarzem Roku. 13 maja z drużyną zdobył tytuł mistrza Anglii. W sezonie 2007/2008 strzelił 42 gole, a z drużyną wygrał finał Ligi Mistrzów, pokonując 21 maja 2008 w rzutach karnych Chelsea. Po sezonie otrzymał tytuł Piłkarza roku FIFA oraz odebrał Złotą Piłkę.
11 czerwca 2009 Manchester United zaakceptował ofertę kupna Ronaldo przez Real Madryt za 80 mln funtów (93,2 mln euro) po tym, jak piłkarz wyraził chęć odejścia z klubu. Przedstawiciel rodziny Glazerów potwierdził, że Alex Ferguson zezwolił na transakcję. Po tym, jak transfer został zakończony, Ronaldo wyraził swoją wdzięczność Fergusonowi i określił go „swoim ojcem w sporcie i najbardziej wpływową osobą w karierze”.