W 1410 r., po bitwie grunwaldzkiej, miasto na krótko znalazło się w rękach polskich. I pokój toruński pozostawił jednak Tczew i całe Pomorze w granicach państwa zakonnego. W 1440 Tczew przystąpił do Związku Pruskiego. W czasie wojny trzynastoletniej (1454-1466) miasto kilkakrotnie zmieniało załogę, by ostatecznie na mocy II pokoju toruńskiego w 1466 zostać przyłączone do Polski. Od 1468 Tczew był siedzibą starostwa niegrodowego oraz powiatu. Miasto odzyskało swój nadwiślański charakter, stało się ośrodkiem kupieckim i rzemieślniczym oraz istotnym ogniwem polskiego handlu zbożem. W czasach polskich odbywały się w Tczewie wielokrotne zjazdy stanów pruskich.
W 1577 r. miał miejsce, spowodowany nieostrożnością żołnierzy Stefana Batorego, wielki pożar, który prawie doszczętnie zniszczył miasto. Przetrwały tylko budowle sakralne. Odbudowane ze zgliszczy miasto odwiedził w 1623 król Zygmunt III Waza.
W czasie wojen ze Szwecją w XVII w. i w okresie wojny północnej (1700-1721) miasto ucierpiało od przeciągających tędy obcych wojsk. Niespokojne były też dla Pomorza, w tym również dla Tczewa, czasy saskie poprzedzające rozbiory i rządy pruskie.