W czerwcu 2001 Marian Lupu został wiceministrem gospodarki. W sierpniu 2003 objął stanowisko ministra gospodarki w rządzie premiera Vasile Tarleva. W wyniku wyborów parlamentarnych z 6 marca 2005 uzyskał mandat poselski z listy Partii Komunistów Republiki Mołdawii. 24 marca 2005 został wybrany na przewodniczącego Parlamentu Republiki Mołdawii. Na stanowisku tym zasiadał do 5 maja 2009. W wyniku wyborów z 5 kwietnia 2009 dostał się ponownie do parlamentu z ramienia PCRM.
10 czerwca 2009 wystąpił z Partii Komunistów Republiki Mołdawii i dołączył do pozaparlamentarnej Demokratycznej Partii Mołdawii. 19 lipca 2009 został nowym przewodniczącym tego ugrupowania. Pod jego przywództwem Demokratyczna Partia Mołdawii powróciła do parlamentu w wyniku powtórnych wyborów parlamentarnych z 29 lipca 2009. Zdobyła w nim 13 miejsc, a Marian Lupu po raz trzeci objął mandat deputowanego.
8 sierpnia 2009 wraz z liderami trzech pozostałych opozycyjnych partii politycznych, Vladem Filatem, Mihaiem Ghimpu oraz Serafimem Urecheanem, utworzył Sojusz na rzecz Integracji Europejskiej, koalicję, którego celem było przejęcie władzy od Partii Komunistów Republiki Mołdawii.