Bliskość Kanału Bristolskiego i żeglowność Avonu spowodowały, że już w XII wieku miasto stało się poważnym portem, przez który przechodziła duża część towarów z i do Irlandii. W 1247 miasto otrzymało nowy most, który służył aż do 1760. Wówczas wybudowano kolejny most, istniejący do dzisiaj. Ułatwiona komunikacja i handel zaowocowały dalszą ekspansją terytorialną miasta, głównie poprzez wchłanianie pobliskich miejscowości. W ten sposób w 1373 powstało hrabstwo. Miasto rozwijało się także przemysłowo, stając się centrum szkutnictwa i drobnej wytwórczości. Port nadal utrzymywał swoje znaczenie; to stąd w 1497 wyruszyła wyprawa Giovanniego Caboto do Ameryki. W XIV wieku Bristol był czwartym pod względem wielkości miastem w Anglii z populacją szacowaną na 15-20 tys. osób. Po epidemii dżumy w latach 1348–1349 liczba ludności spadła do 10-12 tys. mieszkańców. Podobna wielkość zaludnienia utrzymała się aż do XVII wieku. Pod koniec średniowiecza kupcy przewieźli do miasta i spopularyzowali kwiat firletki chalcedońskiej. Jest ona do dziś nieoficjalnym symbolem miasta.