W 1747 podniesiono jego rangę kardynalską, został kardynałem prezbiterem S. Maria in Aracoeli (w 1755 prezbiterem S. Marco). Był członkiem Kongregacji ds. Wizytacji Apostolskich, Kongregacji Rozkrzewiania Wiary, Kongregacji ds. Biskupów i Zakonników, Kongregacji ds. Soboru Trydenckiego, Kongregacji ds. Dyscypliny Zakonnej, Kongregacji ds. Tybru, Świętej Konsulty, Fabryki Świętego Piotra oraz Trybunału Apostolskiej Sygnatury ŁaskiNotizie per l'anno 1757, Rzym 1757, s. 102..
Wybór na papieża Na konklawe 1758 zwołanym po śmierci Benedykta XIV początkowo wybrano na papieża kardynała Cavalchiniego, jednak wobec tej kandydatury weto zgłosili przedstawiciele Francji. Konklawe przedłużyło się do 53 dni, ostatecznie wybrano kardynała Rezzonica 6 lipca 1758. 16 lipca 1758 nowy papież, który przyjął imię Klemensa XIII, został koronowany.