Santon w Interze zadebiutował 21 stycznia 2009 w meczu o Puchar Włoch z AS Romą (2-1). Wystąpił wtedy na pozycji lewego obrońcy i grał w tym meczu przez całe 90 minut, zalicząjąc bardzo dobry debiut. Swój pierwszy występ w Serie A Włoch zaliczył 25 stycznia 2009, a więc zaledwie cztery dni po meczu z Romą. Ponownie zagrał na pozycji lewego obrońcy i znów zagrał pełne 90 minut. Po kilku występach w podstawowym składzie klubu z Mediolanu dnia 7 lutego 2009 Santon zaliczył w meczu przeciwko US Lecce swoją pierwszą oficjalną asystę (przy golu Luisa Figo). 15 lutego 2009 Santon wystąpł w swoich pierwszych Derbach Mediolanu w karierze. 24 lutego Davide zadebiutował w Lidze Mistrzów. Zagrał przez całe 90 minut w meczu 1/8 finału, przeciwko Manchesterowi United i miał za zadanie powstrzymywać ataki Cristiano Ronaldo i wielu ekspertów stwierdziło iż Włochowi udało się wyłączyć Portugalczyka z gry.
Po serii kilkunastu występach z rzędu w meczu z Juventusem (18 kwietnia 2009) Santon nie zagrał, przesiadując całe spotkanie na ławce rezerwowych, ale 5 dni później powrócił do składu, zaliczając pełne 90 minut w meczu Pucharu Włoch przeciwko Sampdorii.