Polityka Rządy Justyn II zaczął od ściągnięcia znad Dunaju swojego niedawnego konkurenta do tronu i polecił mu wyjazd do Egiptu na honorowe wygnanie, jednak już po roku prawdopodobnie zlecił jego morderstwo. Cesarz odmówił płacenia danin północnym plemionom, które były w ten sposób zniechęcane do najazdów na cesarstwo – decyzja wynikła ze złej sytuacji finansowej państwa. Z tego samego powodu zwiększał ucisk fiskalny poddanych, co wywoływało zamieszki. Justyn chciał kontynuować politykę umacniania państwa – dążył z tego powodu do ugody z monofizytami (571), później jednak wznowił prześladowania.
Cesarz utracił również ogromne obszary w Italii na rzecz ariańskich Longobardów. Przyczyną utraty Italii był sojusz Longobardów z Awarami. Te dwa plemiona wspólnie pobiły Gepidów, co wykorzystał m.in. Justyn II włączając część ich terytorium do cesarstwa (567). Wkrótce potem jednak Longobardowie w obliczu rosnącej siły Awarów najechali Italię (568), szukając dla siebie bezpieczniejszych terytoriów. Osłabione cesarstwo nie było natomiast w stanie przeciwstawić się longobardzkiemu najazdowi i utraciło przyłączoną kilkadziesiąt lat wcześniej krainę.