Na załamaniu się bizantyjskiego władztwa w Italii skorzystali biskupi rzymscy, odtąd znów faktyczni panowie miasta.

Jego rządy upłynęły także pod znakiem wojen z Persją, której odmówił płacenia trybutu. Wojna rozpoczęła się w 572 roku, uniemożliwiając m.in. przeciwdziałanie utracie Italii. Armia perska opanowała Mezopotamię i Syrię, zdobyła także strategicznie ważną twierdzę w Dara (573). Justyn przez kilka miesięcy nie przyjmował jednak do wiadomości faktu oblężenia tego miasta, a gdy zgodził się na wysłanie odsieczy twierdza była już w rękach przeciwnika. Wiadomość o utracie twierdzy była impulsem do pierwszego pojawienia się u cesarza „obłędu”. Podczas wojen z Persją zniszczono Syrię – wówczas jedną z bogatszych prowincji. W 575 r. doszło do bitwy pod Melitene, prawdopodobnie największej w dziejach Bizancjum wieku VI i będącej wielkim sukcesem militarnym państwa.

Na północy imperium armie Justyna musiały walczyć z Awarami, z Hiszpanii stopniowo wypierali Bizantyńczyków Wizygoci, w Afryce doszło do rebelii Maurów.

Choroba Po klęskach na froncie syryjskim u Justyna rozwinęły się objawy choroby – cesarz narzekał na osłabienie mięśni, bóle kończyn i układu moczowego. Rozwinęły się także objawy psychiczne – słyszenie głosów, widzenie „demonów”, ataki agresji.