tam właśnie Clooney debiutował w wieku 5 lat. Miał starszą siostrę Adelię „Adę”. Jego praprababka ze strony matki Mary Ann Sparrow była przyrodnią siostrą Nancy Hanks Lincoln, matki Abrahama Lincolna. Jego ciotka, Rosemary Clooney, była żona aktora i reżysera José Ferrera, była piosenkarką jazzową i aktorką. Ich syn, kuzyn i przyjaciel Clooneya, aktor Miguel Ferrer, zaprosił George’a w 1982 do zagrania niewielkiej roli filmowej i przekonał do podjęcia pracy aktora i osiedlenia się w Kalifornii.
Uczęszczał do Augusta High School w Augusta i St. Michael’s School. Chciał zostać zawodowym baseballistą i w wieku 16 lat próbował w Cincinnati Reds. Następnie studiował na Northern Kentucky University i University of Cincinnati. Uczył się aktorstwa w The Beverly Hills Playhouse. Podjął pracę jako dziennikarz i sprzedawca obuwia damskiego.
Kariera mały|upright=1.2|Clooney i Joe Biden (2009) mały|George z pracownikami cargo na lotnisku w Łodzi, podczas swojej pierwszej wizyty w Polsce W 1982 przeniósł się do Los Angeles i przez kilka lat sypiał w łazience u kolegi. Debiutował niewielką rolą Rona w dreszczowcu węgierskiego reżysera André Szőtsa Grizzly 2: Revenge (1983) u boku Johna Rhysa-Daviesa, Louise Fletcher, Charlie Sheena i Laury Dern.