Pierwszym zadaniem jest praca dla mechanika Mikeya Bruskiego, Polaka, właściciela złomowiska, który płaci za zezłomowanie kradzionych samochodów. Następnie Joe i Vito sprzymierzają się z Henrym Tomasiną (gangsterem z rodziny Clemente), walcząc o każdego dolara, często przeciwko interesom trzech rodzin przestępczych: Vinci, Falcone i Clemente, tworzących razem tzw. Komisję. Główny bohater gry jest później przedstawiony Eddiemu Scarpie (capo rodziny Falcone). Kolejną postacią, którą poznaje bohater, jest Martin Marty Santorelli – nastolatek palący się, aby dołączyć do mafijnej struktury.
W poprzedniej części serii, główny bohater, Thomas Angelo, zostaje na końcu gry zastrzelony podczas podlewania trawnika przed swoim domem. W rozdziale 14 pt. Schody do nieba w drugiej części gry, gracz dowiaduje się, iż jego zabójcami są Vito Scaletta i Joe Barbaro. Przerywniki filmowe w obu grach są identycznie zaaranżowane, a zamachowcy przyjeżdżają identycznym samochodem, czerwonym Smithem ThunderboltemZ powodu braku licencji na oryginalne nazwy marek samochodowych, producenci zastosowali podobny wybieg, jak w poprzedniej odsłonie, stosując nazwy podobnie brzmiące.